Противоопухолевая активность флавоноидов

Страница 1

Синтетические производные флавоноидов, например, флавонуксусная кислота на данный момент уже прошли 1 фазу клинических испытаний, и уже скоро могут быть использованы в качестве цитостатических препаратов [23,28].

Ингибирование роста опухолевых клеток флавоноидами в моделях in vivo и in vitro встречается во многих работах [41,68]. Эти исследования проводились как на химически-индуцированных опухолях [52], так и на опухолях вирусного происхождения [80]. Тем не менее эффекты, оказываемые флавоноидами на опухолевые клетки столь разнообразны, что поиск механизмов действия продолжается до сих пор.

Изобилие эффектов флавоноидов на метаболизм опухолевых клеток разделяют на несколько основных, определенных механизмов.

Флавоноиды вовлекаются в большое количество регулирующих путей, таких как рост, энергетический метаболизм, апоптоз, дифференцировка клетки, транскрипция, репарация ДНК, передача нервных импульсов, воспаление, и окислительный стресс [7,30,38].

Таким образом, флавоноиды могут действовать как антиоксиданты, ловушки свободных радикалов, ингибиторы ферментов, гормоны (в том числе и как медиаторы) или индукторы экспрессии генов.

Высокая подвижность электронов в ароматическом ядре флавоноидов объясняет их антиоксидантные свойства, тогда как структурное сходство флавоноидов со многими соединениями, участвующими в жизнедеятельности клетки, объясняет их ингибирующее действие на ферменты, связывание с цитоплазматическими и ядерными рецепторами гормонов и медиаторов, а так же на индукцию экспрессии генов. Примером последнего является индукция кумарином генов протеазы при отеках [58]. Высокая аффинность флавоноидов с ионами тяжелых металлов обеспечивает дополнительные возможности их влияния на работу ферментов. Рассмотрим некоторые из биологических активностей флавоноидов.

Некоторые флавоноиды ингибируют тирозинспецифические киназы [26]. В результате чего рост и пролиферация опухолевых клеток так же может замедляться [29]. Другая возможность - влиять на рост опухолевых клеток была обнаружекна при изучении работы Na+/K+-АТФазы.

Потребность опухолевых клеток в АТФ довольно высока и в итоге начинает превышать возможности его наработки клеткой. Главным источником АТФ, в условиях недостатка кислорода, что сопровождается бурным ростом опухолевых клеток, становится гликолиз. В процессе работы гликолитических ферментов концентрация молочной кислоты повышается, что приводит к снижению pH, положительно влияя на работу лизосомальных ферментов, но при этом ингибируются многие ферменты. Снижение концентрации АТФ может приводить к тому, что активность Na+/K+-АТФазы будет снижаться [74], что приведет к возрастанию в цитоплазме концентрации ионов Na+. Таким образом, интенсивность транспорта глюкозы в клетку, которая является зависимой от градиента ионов Na+, снижается и эффективность фосфорилирования АДФ падает.

Рэкер с коллегами показал [35,70,71] (Spector M., et.al., 1980a, 1980b;), что транспортная Na+/K+-АТФаза линии опухолевых клеток (HELA), в отличие от фермента в нормальных клетках, фосфорилируется по тирозиновому остатку регуляторной β-цепи. Ими было определено, что кверцетин дефосфорилирует фенольную группу тирозина в β-цепи транспортной Na+/K+-АТФаза (рис. 5). Это фактически ведет к ингибированию Na+/K+-АТФазы опухолевых клеток [70,71] и к нарушению ионного гомеостаза опухолевых клеток и снижение транспорта глюкозы.

Рис.5 Предположительный механизм действия кверцетина на работу Na+/K+-АТФазы. (из обзора Havsteen B.H., 2002) a. Контур гексамерного агрегата α- и β-цепей Na+/K+-АТФазы (по данным РСА). b. Регулирование Na+-насоса фосфорилированием β-субъединицы, катализируемое фосфокиназой (слева) и работа насос,а запусакаемая гидролизом АТФ (справа). c. Предположительный механизм дефосфорилирования тирозина β-субъединицы.

Популярные статьи:

Описание вида
Косуля – стройное и грациозное животное. Голова небольшая, с крупными подвижными ушами и выразительными миндалевидными глазами. Шея удлиненная, гибкая. Туловище вытянутое, грудная клетка округлая. Конечности стройные, с хорошо развитой му ...

Эволюция мозга
Существовали две точки зрения на эволюцию мозга гоминид. Одни исследователи считали главным показателем развития размеры мозга, его объем. Другие авторы придавали большее значение структурным качественным преобразованиям коры. Сторонники ...

Зубы и когти
Кошачьи зубы и когти – превосходное оружие. Большие клыки – отличительный признак семейства кошачьих. С их помощью кошки убивают добычу и разрывают мясо на куски. Коренные зубы, словно ножи, разрезают мясо и жилы на небольшие кусочки. Ма ...