Факторы, стимулирующие канцерогенез

Страница 1

Около 80% случаев рака у людей являются результатом воздействия факторов окружающей среды, под которыми понимают стиль жизни (курение, производственные контакты с канцерогенами), пищевые продукты (зерновые, зараженные плесенью Aspergillus flavus, пищевые добавки, содержащие нитриты и вторичные амины), заболевания, увеличивающие риск развития опухолей: так, цирроз печени в ряде случаев ведет к развитию гепатоцеллюлярной карциномы, а язвенный колит – аденокарциномы толстой кишки и т.д. Склонность к опухолеобразованию может стимулироваться возрастом и наследственными изменениями генома. Например, предрасположенность к ретинобластоме или множественному полипозу толстой кишки наследуется как аутосомио-доминантный признак, а нестабильность хромосомной ДНК – как аутосомно-рецессивный.

Физические, химические и биологические воздействия, вызывающие трансформацию клеток, называют канцерогенными воздействиями. К ним относят:

• рентгеновские, γ иУФ-лучи, которые оказывают как прямой повреждающий эффект на структуру ДНК за счет появления разрывов в нитях и нарушений в структуре азотистых оснований» так и непрямой, вызванный действием на макромолекулы свободнорадикальных форм кислорода, образующихся в тканях под воздействием облучения;

• химические вещества: полициклические ароматические углеводороды [бензо(а) пирен, диметилбензантрацен и др.}, ароматические амины и аминоазосоединения (2‑нафтиламин, 2‑ацетиламинофлуорен), нитрозамины и амиды, афлотоксины, некоторые лекарственные препараты, являющиеся алкилирующими или ацилирующими агентами: циклофосфамид, бисульфан, диэтилстильбэстрол и др. Большинство из указанных соединений сами по себе не являются канцерогенами, но превращаются в них, подвергаясь в печени воздействию ферментов универсальной системы детоксикации ксенобиотиков (рис. 3.3). Образуются эпоксиды, свободные радикалы, ионы карбония или катионы, активные электрофильные группы которых взаимодействуют с нуклеофильными центрами в молекулах ДНК, РНК или белков, нарушают функционирование генетического материала и вызывают возникновение неоплазм;

• ДНК- и РНК-содержащие вирусы, которые встраиваются в клеточный геном и экспрессируют гены и белковые продукты, вызывающие неопластическую трансформацию. Такие гены стали называть онкогенами.

Данные о роли вирусов в развитии опухолей были получены в начале XX столетия. Так, в 1908 г. V. Ellerman и O. Bang вызвали лейкоз у кур воздействием бесклеточного экстракта из опухолевых клеток, а в 1910 г. Rous описал первый онкогенный вирус, способный инициировать саркому у кур. В 1968 г. Л.А. Зильбер сформулировал вирусно-генетическую теорию возникновения неоплазм под действием онкогенных вирусов. Вирусный канцерогенез первоначально был описан только у птиц и животных. В последнее время получены данные об участии вирусов в развитии некоторых опухолей у человека: ДНК-содержащего вируса Эпштейна – Барр в развитии лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы, ДНК папилломавируса – рака кожи и гениталий; РНК-содержащих вирусов: иммунодефицита человека HIV в возникновении сарком, Т-клеточного лимфотропного вируса HLTV 1 как причины некоторых видов Т-клеточных лимфом и лейкемий и др.

ДНК-содержащие вирусы частично или полностью встраиваются в клеточный геном человека, экспрессируют вирусные гены и образующиеся белки в ядре, нарушают реализацию клеточной программы. Так, Т-антиген вирусов SV40 и полиомы, Е7 вируса папилломы человека связываются и инактивируют белки-репрессоры опухолей Rb и / или р53.

К ДНК-онковирусам относят также вирус герпеса, аденовирус, паповавирус, вирус ветряной оспы. Как правило, эти вирусы вызывают инфекционные болезни и лишь в одном из миллиона случаев – злокачественную трансформацию. ДНК-содержащий вирус гепатита В является причиной рака печени, от которого в мире умирает ежегодно около 500 000 человек, хотя и в этом случае инфицирование, как правило, происходит за 20–25 лет до возникновения опухоли.

РНК-онковирусы являются ретровирусами. Попадая в клетки человека, они синтезируют ДНК с помощью обратной транскриптазы и включают ее в эукариотический геном в виде провируса. В 1976 г. при помощи техники рекомбинантных ДНК в ретровирусе саркомы Рауса была расшифрована структура генетического материала (рис. 3.4) и наряду с тремя обычно встречающимися у всех вирусов генами обнаружен ген, ответственный за злокачественную трансформацию и названный src‑онкогеном. Показано, что если src‑ген встраивается в геном нормальных клеток, растущих в культуре, то они теряют способность к контактному торможению и приобретают все свойства трансформированных клеток.

В 1989 г. Д. Бишоп и Г. Вармус на РНК-содержащих вирусах установили, что онкогены не присущи вирусам исходно, но заимствованы из генома тех клеток, в которых они обитают. За время существования в составе вирусного генома они подвергаются многочисленным мутациям и приобретают онкогенные свойства. В некоторых случаях вирусы не содержат онкогенов, но достаточно случайного внедрения в геном человека чужеродного генетического материала, содержащего энхансеры, или усилители транскрипции, чтобы поменялась экспрессия соседних с ним генов хозяина и произошла их трансформация.

Популярные статьи:

Потенциал-активируемые каналы
К каналам, специфически активируемым деполяризацией клеточной мембраны, относятся потенциал-активируемые натриевые каналы, отвечающие за фазу деполяризации потенциала действия, и потенциал-активируемые калиевые каналы, ассоциированные, с ...

Производные адамантана, влияющие на агрегацию тромбоцитов
Ярко выраженная липофильная природа каркасного углеродного фрагмента адамантана обуславливает высокую биологическую активность его производных. Введение в молекулу производного высоколипофильного радикала усиливает его взаимодействие с ги ...

Анализ клонов
После очистки бляшек можно приготовить минилизат ДНК из клонов, руководствуясь любой стандартной методикой. Использование на этой стадии в качестве газона LE392 позволяет получить несколько больший выход фаговой ДНК, чем при посеве на МС1 ...