Механизмы неопластической трансформации

Страница 1

Вирусные онкогены ответственны за очень небольшую часть неоплазм человека, поэтому внимание молекулярных онкологов главным образом сосредоточено на клеточных онкогенах. Последние возникают в результате точечных мутаций в кодирующих и регуляторных областях протоонкогенов, их амплификации (увеличение числа копий) и активации под влиянием экзогенных промоторов, утраты отдельных аллелей и генных локусов при делениях и хромосомных перестройках, модуляции экспрессии генов на уровне транскрипции и трансляции (рис. 3.5). Показано, что рак чаще возникает из соматических клеток, чем из половых, поэтому можно сказать, что соматические мутации являются причиной основного числа опухолей.

Установлено, что в регуляции роста и дифференцировки зслеток принимает участие более 100 различных генов и около 10 генов – супрессоров опухолевого роста, или антионкогенов (табл. 3.1). Продукты многих онкогенов имеют структурную гомологию с такими ФР и рФР, как эпидермальный ФР (ЭФР), ФР тромбоцитов, ФР фибробластов, инсулиноподобными факторами 1 или 2.

Они обладают либо протеинкиназной активностью, либо являются аналогами регуляторшлх белков мультиферментньпс циклиновых комплексов или ДНК-связывающих белков. Антионкогены (р53, pRb, р21, р16, WT1) кодируют регуляторные белки, сдерживающие репликативный потенциал клеток, поэтому их инактивация влечет за собой нарушение контроля клеточной пролиферации.

В последнее время внимание исследователей-онкологов привлекли гены, кодирующие циклины и циклиизависимые киназы: нормальные регуляторы клеточного цикла и их ингибиторы. Существует также большая группа генов-модуляторов, не вызывающих трансформации, но способствующих распространению опухоли в организма (гены главного комплекса гистосовместимости иммунного ответа; гены, контролирующие функционирование протеолитаческих ферментов, и др.).

Малигнизация клеток является следствием каскадного накопления в геноме различных нарушений. Для развития рака необходимо, чтобы произошли изменения не менее чем в 6 – 10 генетических факторах (теория многоступенчатого канцерогенеза). Изменения в пределах всего одной копии или аллеля протоонкогена достаточны для превращения его в онкоген с возросшей стимулирующей пролиферацию активностью, т.е. онкогены можно рассматривать как доминантные трансформирующие гены. Антионкогены, напротив, проявляются рецессивным образом т.е. для нарушения клеточной пролиферации и дифференцировки необходима инактивация обоих аллелей. Присутствие изменений в обоих аллелях переводит клетку из гетерозиготного в гомозиготное состояние, т.е. наблюдается потеря гетерозиготности – loss of heterozygosity (LOH). Среди генов – супрессоров опухолей исключением является ген р53, повреждение в одном из аллелей которого ведет к изменению функций белка.

Спектр изменений генетического материала в каждой конкретной опухоли имеет индивидуальный характер, однако наличие общих закономерностей для неоплазм определенной локализации дает основание связывать их с патологией определенного органа (см. табл. 3.1).

В большинстве опухолей обнаруживается сразу несколько онкогенов. Особенно часто встречаются мутации в генах – супрессорах опухолей, которые кодируют белки, ингибирующие аномальный рост и трансформацию клеток.

Описано более 10 супрессорных белков. Наиболее изученными из них являются Rb и р53. Так, при ретинобластоме – редком детском онкологическом заболевании сетчатки глаза наблюдается инактивация гена Rbl, кодирующего ядерный белок с мол. массой 105 000. В норме этот белок ингибирует пролиферацию клеток, так как способен связываться и инактивировать транскрипционный фактор EF2, который в свою очередь усиливает экспрессию ростстимулирующих белков и ферментов: ДНК-полимеразы α (рис. 3.6). Однако Rb перестает влиять на переход клетки из G, в S‑период, если он фосфорилирован или инактивирован связыванием с другими белками-ингибиторами, а также в результате мутаций в гене. Это стимулирует пролиферативный процесс.

Популярные статьи:

Мейоз. Особенности первого и второго деления мейоза. Биологическое значение. Отличие мейоза от митоза
Понимание того факта, что половые клетки гаплоидны и поэтому должны формироваться с помощью особого механизма клеточного деления, пришло в результате наблюдений, которые к тому же едва ли не впервые навели на мысль, что хромосомы содержат ...

Методы исследования. Определение уровня физического развития (антропометрия)
Для характеристики физического развития и телосложения используются следующие антропометрические измерения: длина тела (см), масса тела (кг), окружность грудной клетки (см), окружность плеча (см), окружность бедра (см), ширина плеч (см), ...

Аппарат Гольджи: молекулярный механизм функционирования
Гептамерный цитозольный белковый комплекс, называемый COPI (мембранный комплекс Гольджи, коатомер) , в соединении с GTP-связывающим белком ARF 1 образует оболочку таким образом, что, будучи ассоциированным в мембраны Гольджи, предположите ...